美国上诉案：“创新”氘代药品化合物再度因显而易见被专利无效

    今天介绍近日美国联邦巡回上诉法院的Risen (Suzhou). v. Alzhoen上诉案。此案为专利权人关于其氘代化合物作为治疗阿兹海默症的专利10472323的上诉，美国专利局复审委员会PTAB于2022年7月判该专利全部20项权利要求因显而易见而无效，上诉法院在2024年3月7日上诉口审后迅速在3月11日以Rule 36（即不给出法庭意见书）的形式作出判决，维持PTAB的专利无效判决。（PTAB判决书原文见下面的阅读原文链接。）

PTAB的无效判决书（IPR2021-00347）共有111页，详细讨论了双方的争辩和无效分析，下面是简要的介绍。

323专利针对的是名为trampiprosate的化合物及其前药(prodrug)的同位素取代包括氘代的化合物。      Trampiprosate对阿兹海默症有潜在疗效，多年来有相当的文献研究报道，包括其人体内代谢物2-CES以及基于此代谢物的前药Val-APS的报道，化学结构（颇为简单）如下：

    323专利针对的是包括trampiprosate的碳3氘代化合物和Val-APS的α碳氘代化合物的若干化合物。

无效挑战方提出的相关已知文献有三件，Kong披露了trampiprosate及其前药Val-APS和对阿兹海默症的潜在疗效以及对化合物进行同位素标记，Czarnik披露了trampiprosate的各种氘代化合物对阿兹海默症的潜在疗效，和Tolar披露了前药Val-APS和对阿兹海默症的临床疗效。

和已知文献对比，323专利的化合物D2-Val-AP唯一的差别在于碳3氘代的特定位置。关于显而易见的争辩包括“先导化合物”的选择，对已知化合物氘代的动机和成功预期以及意想不到的效果各个方面，其中重点的是“先导化合物”的选择问题。

    专利权人提出由于323专利的化合物和已知文献披露的化合物属于结构“不同”的化合物，应当严格按照“先导化合物”的法律分析框架，并进一步提出trampiprosate和Val-APS属于早期研究后未成功已经被放弃的治疗阿兹海默症的化合物，不应作为先导化合物，而应把有前途的其它类型的化合物作为先导化合物。PTAB指出在已知文献的基础上此案涉及的氘代化合物对比已知化合物的差异属于明显的显而易见，同时拒绝了专利权人的只能以有前途的化合物作为“先导化合物”的争辩。

    PTAB然后逐一详细分析后拒绝了专利权人的其它争辩。（在我看来在确定了“先导化合物”或已知化合物的选择问题之后其它问题的结论就比较明显了，很难争辩其它方面的非显而易见。）

另外专利权人提交了三项针对氘代具体化合物的权利要求取代原专利的被判无效的权利要求，但PTAB判断这些具体化合物同样是显而易见的，不具备可专利性。

    顺便提一下，此案的无效挑战方Alzhoen是美国的一家生物技术公司，显然是323专利的专利权人的同一赛道的直接竞争对手，323专利的专利权人此前也对Alzhoen的两项专利向专利局PTAB提出无效复审申请，但PTAB在2023年初拒绝了该申请。据悉两家公司的产品都处于临床试验阶段。

此案的PTAB判决在此前介绍的2023年8月22日美国联邦巡回上诉法院的Sun Pharma. v. Incyte案关于药品ruxolitinib氘代化合物的专利无效判决（见美国上诉判决：明星氘代药品化合物专利因显而易见而无效）之前，也许巡回上诉法院此案以Rule 36的形式作出上诉判决或许和Incyte案的判决有关。总体看来以氘代已知化合物的形式做“创新药”要获得有效的化合物专利护城河恐怕比较困难了。

作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验

原创 HowardWang王律师 美药专利法观察

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