依维莫司Everolimus CAS NO.:159351-69-6 免疫制药

依维莫司衍生物

依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，是一种口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，以往临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂：舒尼替尼（Sutent,辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制药）的晚期肾癌患者，而且毒副作用较轻微。

舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂（作用于多种细胞靶位），而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E结合蛋白（4E-BP）的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子（如HIF-1）的表达和降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。

备注：

1，mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，P13K/AKT的下游产物。

2，西罗莫司又称雷帕霉素。

雷帕霉素靶分子

雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活会促进肿瘤细胞的增殖及存活，同时还能引起内皮细胞中的血管源性途径信号传导。雷帕霉素与细胞内蛋白结合的产物，由此形成的蛋白药物复合物能抑制mTOR激酶的活性。雷帕霉素同时具有免疫抑制、抗真菌、抗病毒、血管保护、抗肿瘤活性等作用，但其主要的应用是取其免疫抑制作用，在1999年就被美国FDA批准用于器官移植的抗排异治疗。许多雷帕霉素的衍生物已经被合成，主要目的是为了改善其药物特性，这些努力同时也导致了静脉使用于治疗肾癌的驮瑞塞尔(temsirolimus)及口服使用的依维莫司(everolimus)发现和研究。

治疗晚期肾癌

肾癌占癌症的2~3% ，肾癌早期以外科手术为主，晚期则以化疗为主，对化疗和放疗反应往往欠佳，其实，单独使用白介素2或联合阿尔法干扰素有关的免疫疗法由于其毒性及普遍较差的治疗反应使其在临床使用受限。

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，病发于肾小管上皮细胞。通常，这类患者体内的癌细胞对放疗和化疗等标准疗法会产生抵抗性，从而使大多数人通过肾脏摘除达到治疗目的。若患者的癌变部位**定在肾脏，60-70%的人生存期可达到5年，但癌细胞一旦发生转移，则患者生存期将会大幅降低。

2009年3月30日，诺华公司原免疫抑制药物依维莫司（everolimus，Afinitor）用于肾癌获得美国FDA批准。研究结果显示，依维莫司可明显增加癌症病人的无进展生存期，对于经舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾细胞癌病人，依维莫司提供了一个新的治疗选择。

2009年8月，欧盟委员会已批准诺华生产的Afinitor(依维莫司)片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗，欧洲医学肿瘤学会、欧洲泌尿学会（EAU）、西班牙肿瘤泌尿生殖小组（SOGUG）、欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的治疗指南以及英国共识性指南等欧洲几项权威治疗指南进行更新。